Durante el periodo de gobierno secular se mantuvo un excelente clima de concordia entre el santuario y el pueblo, aunque hubo enfrentamientos con algunas autoridades eclesiásticas de Plasencia y Talavera ante el poder alcanzado por el prior debido a las prerrogativas reales concedidas al santuario. Durante aquel periodo creció la devoción a Nuestra Señora de Guadalupe, como lo demuestran los donativos conseguidos en todo el reino, como permitía el decreto real, y la continua peregrinación de las gentes a ese lugar, facilitada por el "puente del arzobispo" sobre el río Tajo, que en 1383 mando construir don Pedro Tenorio, arzobispo de Toledo. Junto al puente se fundó Villafranca del Puente del Arzobispo.

Los sucesores de Alfonso XI siguieron otorgando nuevos privilegios a los monjes. Así Pedro I, en 1363, les permitió adquirir propiedades en los términos de Talavera y Trujillo por un importe máximo de 60.000 maravedís. De esta forma se consiguió vencer la resistencia de los poderosos concejos, de esos términos, a que el monasterio se hiciera con un patrimonio rústico. De hecho, la práctica inexistencia de monasterios entre los ríos Tajo y Guadiana se debe a esa política de los concejos. Los monjes no respetaron los límites impuestos y se hicieron con mayores propiedades a través de testaferros. También en ese año, se exoneró a los ganados de la iglesia de Guadalupe del pago de los "servicios de montazgo", un nuevo impuesto. En 1968, cuando todavía Duguesclin ("ni quito ni pongo rey, pero ayudo a mi señor (Enrique II)") no había asesinado a Pedro I el Cruel, por orden de Enrique, su hermanastro, éste último concedió al señor de la Puebla autorización para celebrar una feria anual de veinte días y un mercado semanal todos los martes.

Juan I por su parte, en agradecimiento por la plata recibida del priorato para sufragar gastos de la guerra con Portugal, le concedió, en 1380, "las escribanías y portazgos de Trujillo y su tierra".

La oposición del concejo de Talavera a la consolidación del monasterio llegó hasta el extremo de demoler los mojones que habían sido colocados, en 1338, para señalar los límites del término de Guadalupe. Más tarde, cuestionaron los privilegios concedidos por Alfonso XI, de libre pasto a los ganados del los monjes. Incluso el obispo de Plasencia se presentó con gente armada en el monasterio con el propósito de deponer al prior, y el rey Pedro le tuvo que enviar una misiva conminándole a que no volviera a inmiscuirse en los asuntos del santuario - aquel había roto las arcas de la iglesia y se había llevado 500 maravedís en concepto de yantar - y prohibió, tanto a él, como al deán y cabildo de Plasencia el exigir rentas a los monjes. El monasterio dedicó, ante las sucesivas agresiones sufridas por las autoridades eclesiásticas y los grandes señores de los concejos, cuantiosos recursos a la fortificación del recinto, y así surgieron las torres y murallas que todavía hoy pueden contemplarse.

El crecimiento del patrimonio territorial del santuario también se vio facilitado por las donaciones, aunque en este caso fueron inferiores a las que recibieron otros muchos monasterios castellano-leoneses surgidos en la Edad Media. Antes dela llegada de los monjes jerónimos, la más importante fue la que hicieron Ruy González y su esposa Juana Sánchez que consistió en la entrega de la aldea y la dehesa de Valdepalacios.

El inventario del patrimonio que recibieron los jerónimos reflejaba: 17 dehesas, 773 vacas, 1230 ovejas, 23 viñedos, tierras de "pan llevar" y 5 granjas en las que se empleaban 123 bueyes. Es presumible que en los ingresos de los monjes habían procedido en gran medida de limosnas y donativos pues las rentas agrarias habrían resultado insuficientes para hacer frente a los gastos corrientes del santuario, a las construcciones defensivas y de traída de aguas mediante minas que conectaban con los "manaderos", el levantamiento de un nuevo templo y la adquisición de numerosas fincas y granjas. El priorato secular, poco antes de la llegada de los jerónimos, ya era una gran "empresa" agraria y, sobre todo, de servicios espirituales.

Uno de los rasgos más característicos de del comportamiento económico de aquella empresa radicó en la explotación de su patrimonio territorial durante más de cuatro siglos, solo después de la Guerra de la Independencia y de los destrozos que ésta supuso para tierras y ganado, los monjes optaron por arrendar la mayor parte de las propiedades del santuario.

El priorato secular (1320-1389)

Los jerónimos en Guadalupe (1389-1835)

¿Quién fue San Jerónimo?
La Edad de Oro del Monasterio (1389-1562)
La primera crísis (1563-1707)
La Edad de Plata del Monasterio (1710-1786)
La exclaustración de los jerónimos (1835)